武汉新型冠状病毒的进化来源和传染人的分子作用通路

2020年1月21日，中国科学院上海巴斯德研究所郝沛研究员、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员和中科院分子植物卓越中心合成生物学重点实验室李轩研究员合作，在SCIENCE CHINA Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版），在线发表了题为“Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission”的论文。

该论文分析阐述了引起近期武汉地区肺炎疫情爆发的新型冠状病毒的进化来源，及与导致2002年广东“非典”疫情的SARS冠状病毒、“中东呼吸综合征”MERS冠状病毒的遗传进化关系，并通过对武汉的新型冠状病毒spike-蛋白的结构模拟计算，揭示了武汉新型冠状病毒spike-与人ACE2蛋白作用并介导传染人的分子作用通路。该成果评估了武汉新型冠状病毒的潜在人间传染力，为尽快确认传染源和传播途径、制定高效的防控策略提供了科学理论依据。

2019年12月以来，湖北省武汉市集中发生了不明原因肺炎疫情。流行病调查发现这些陆续出现的肺炎病例都与武汉市“华南海鲜市场”有关联。武汉市组织多学科专家会诊调查，利用实验检测等手段认定武汉地区肺炎疫情为病毒性肺炎。2020年1月8日，初步确认了一种新型冠状病毒为此次疫情的病原。

武汉地区的病毒性肺炎疫情爆发，与2002年广东爆发的“非典”疫情有很多相似的地方，都发生在冬季、初始发生都起源于人与动物市场交易的鲜活动物接触，而且都是由未知的冠状病毒病原导致。截止1月20日18时，我国境内累计报告新型冠状病毒感染的肺炎病例224例，其中确诊病例217例(武汉市198例，北京市5例，广东省14例)；疑似病例7例(四川省2例，云南省1例，上海市2例，广西壮族自治区1例，山东省1例)。日本通报确诊病例1例，泰国通报确诊病例2例，韩国通报确诊病例1例。感染患者中有14个医护人员，该新型冠状病毒出现人传人并有扩散的趋势。

2020年1月10日，武汉新型冠状病毒的第一个基因组序列数据被公布，后来陆续有多个从患者身上分离的新型冠状病毒的基因组序列发布。这些新型冠状病毒基因组数据，为研究分析武汉新型冠状病毒的进化来源、致病病理机制提供了第一手资料。

为了解武汉新型冠状病毒与已知明确感染人的两种冠状病毒的关系，此论文的研究者通过对武汉新型冠状病毒基因组与2002年“非典”SARS冠状病毒、“中东呼吸综合征”MERS冠状病毒进行了全基因组比对，发现平均分别有~70%和~40%的序列相似性。其中不同冠状病毒与宿主细胞作用的关键spike基因（编码S-蛋白），有更大的差异性。

为了解析武汉新型冠状病毒的进化来源和可能的自然界宿主，研究者利用武汉新型冠状病毒和收集到大量冠状病毒数据进行了遗传进化分析。结果发现武汉新型冠状病毒属于Beta冠状病毒属（Betacoronavirus）。Betacoronavirus是蛋白包裹的单链正链RNA病毒，寄生和感染高等动物（包括人）。在进化树的位置上，与SARS（导致2002年“非典”）病毒和类SARS（SARS-like）病毒的类群相邻，但并不属于SARS和类SARS病毒类群。有意思的是它们进化上共同的外类群是一个寄生于果蝠的HKU9-1冠状病毒。所以武汉冠状病毒和SARS/类SARS冠状病毒的共同祖先是和HKU9-1类似的病毒。由于武汉冠状病毒的进化邻居和外类群都在各类蝙蝠中有发现，推测武汉冠状病毒的自然宿主也可能是蝙蝠。如同导致2002年“非典”的SARS冠状病毒一样，武汉冠状病毒在从蝙蝠到人的传染过程中很可能存在未知的中间宿主媒介。

由于武汉新型冠状病毒与2002年“非典”SARS病毒和“中东呼吸综合征”MERS病毒有很大的遗传距离，所以论文作者对武汉新型冠状病毒感染人的机制和通路进行了分析。SARS病毒的 S-蛋白和MERS病毒S-蛋白分别通过与人的ACE2蛋白或DPP4蛋白互作结合来感染人的呼吸道上皮细胞。作者首先比较了武汉冠状病毒与SARS和MERS病毒S-蛋白的宿主受体互作区（RBD区），发现在RBD区域中，武汉冠状病毒与SARS病毒比较相似，但与MERS病毒差异很大，所以排除了S-蛋白与DPP4互作感染人的可能。但是，武汉冠状病毒S-蛋白与人ACE2互作也存在很大困难-已经证明的SARS病毒S-蛋白与ACE2互作的5个关键氨基酸，在武汉冠状病毒中有4个发生了改变。

为了分析清楚这个问题，文章作者利用分子结构模拟的计算方法，对武汉冠状病毒S-蛋白和人ACE2蛋白进行了结构对接研究，获得了令人惊讶的结果。虽然武汉冠状病毒S-蛋白中与ACE2蛋白结合的5个关键氨基酸有4个发生了变化，但变化后的氨基酸，却整体性上非常完美的维持了SARS病毒S-蛋白与ACE2蛋白互作的原结构构象。尽管武汉新型冠状病毒的新结构与ACE2蛋白互作能力，由于丢失的少数氢键有所下降（相比SARS病毒S-蛋白与ACE2的作用有下降），但仍然达到很强的结合自由能（-50.6 kcal/mol）。这一结果说明武汉冠状病毒是通过S-蛋白与人ACE2互作的分子机制，来感染人的呼吸道上皮细胞。研究成果预测了武汉冠状病毒有很强的对人感染能力，为科学防控，制定防控策略和开发检测/干预技术手段奠定了科学理论基础。

这一研究成果，是在国家“重大新药创制”科技重大专项的支持下（应急医学药物新品种研发及其关键创新技术体系），由中国科学院上海巴斯德研究所、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心和中科院分子植物卓越中心合成生物学重点实验室合作研究完成的。研究同时还获得了国家自然科学基金和中科院战略生物资源计划“生物资源衍生库”项目的支持。徐心恬、陈萍、王靖方为共同第一作者。

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